需要讨论的问题包括：

       1. 讨论ORIENT-11（信达在中国进行的关键III期临床试验）对美国人群和美国医疗实践的普遍适用性（generalizability）

       2. 讨论对美国人群而言，解决ORIENT-11的普遍适用性问题的潜在临床试验是什么样的。

       需要投票的问题：

       鉴于ORIENT-11 可能不适用于美国患者或美国医疗实践，在批准之前是否还需要进行其他的临床试验以证明其适用性？

敲黑板划重点！！！

       通过这三个问题，是不是已经感受到了FDA对这个申请的基本想法？是不是也悟到了FDA之所以要召开这次ODAC的初衷？

       试想如果只是简单的不批准，完全没必要兴师动众开ODAC， FDA处理这种情形游刃有余，毕竟发个CRL （complete response letter）就可以了，再说去年FDA也没少发CRL。

      这三个问题已经表明，FDA并不纠结批不批的事情，对我们围观群众可能也不是太在意（当然申请人层面肯定会紧张抓狂）。个人理解，更大的初衷可能是：希望通过这样广泛深入且公开的讨论，可以为后来者（特别是国内同行）提供有价值的思考方向和宝贵建议：一方面，当已有大量临床数据和证据后，该如何证明或研究其对另一个区域/国家人群的适用性（向后看）；另一方面，在制定全球研发策略和计划时，该如何考虑和布局适用于多区域/国家人群的关键临床研究和开发计划（往前看）。

       格局打开，突然就更期待这场讨论了呢

       FDA提供的会议背景材料（FDA Briefing Document）：

       篇幅并不长，共32页，主要内容框架如下，让我们来一起做做阅读理解：

       重点部分的段落大意主要有：

      申请人与FDA的互动（Regulatory interactions between FDA and the applicant）：

2021年3月，申请人提交了BLA 761222

FDA先说明ORIENT-11没在美国申请过IND、没在美国进行试验，也没咨询过FDA或接受FDA监管，试验于 2018 年 8 月启动，未告知 FDA，直到申请人获得了初步数据topline data显示具有统计学意义的PFS改善，于2020 年 4 月与FDA沟通拟递交BLA的事宜，FDA 在会上对ORIENT-11 对美国人群的适用性和普遍性表示担忧（参见 21 CFR314.50(d)(5)(v) 和关于在临床试验中收集种族和民族数据的行业指南）（换而言之，仅有这些数据FDA表示可能不太灵，但似乎申请人有自己的想法）

       RA的小伙伴们，此情此景似曾相识啊，是不是突然穿越到某年某月，想起了某个大佬也做过类似举动：一厢情愿地按自己的主观意志解读了监管部门的意见，当潮水退去结果出来的时候，还要无辜地问：“都沟通好的事情，申请费也交了，来都来了，怎么突然就“反水”了呢？”

       回到这个申请本身，还是有点佩服申请人的，这种破釜沉舟自选hard模式的勇气是可嘉的，一掷千金的豪迈做法是令人敬佩的，通过这次会议得到的历练和洞见也是令人羡慕的。

       FDA审评中发现的主要问题：

• ORIENT-11 不符合 ICH E17原则，也不是多区域临床试验；

   

• ORIENT-11 不适用于美国人群和美国医疗实践，主要体现在以下几个方面：

       对照组：医疗实践不同，ORIENT-11的对照组为化疗，而美国自2017年批准免疫检查点抑制剂用于一线肺癌后已得到广泛使用，化疗已不能代表美国在医疗实践中的标准治疗方案

       终点指标：ORIENT-11以PFS为主要研究终点，不适用于基于OS批准用于NSCLC的免疫检查点抑制剂先例的实践。迄今为止，所有 FDA 批准的转移性 NSCLC 一线免疫治疗方案均基于OS的统计学显著改善结果

       患者差异：ORIENT-11患者间所有已知和未知的内在及外在因素上的差异表明中美患者人群可能存在差异。FDA对主要的患者差异进行了一下小结，见下图

       美国人群的多样性：ORIENT-11不能反映美国各种族人群的多样性，因而可能引入更多未知的疗效和安全性差异（只能说世界的参差并不相同啊）

ORIENT-11 缺乏FDA的咨询和监督：

       根据21 CFR 312.120，未在 IND 下进行的临床研究应符合GCP，包括在研究启动之前由独立伦理委员会 (IEC) 审查和批准，以及在研究期间由 IEC 持续监督，并应提供相关的文件记录。虽然申请人提供了 IEC的相关信息，但鉴于 ORIENT-11研究期间pembrolizumab已在中国获批，FDA尚不清楚IEC在解决知情同意问题方面发挥了什么作用。（忍不住想说，这个问题FDA是真犀利啊）

• 未按照GCP更新知情同意书，以反映标准治疗方案的变化：

       ORIENT-11 的知情同意书没有明确概述试验的替代方案，包括使用任何可用的批准疗法进行治疗或参与替代的临床试验；也没有及时进行修订。相反，知情同意书均依赖于研究者/研究医生讨论治疗选择。

• 进行的临床检查范围有限，ORIENT-11 的研究人员参与 MRCT 的经验有限：

       已根据 21 CFR 312.68.33 对 ORIENT-11 进行临床检查，但现场检查在评估数据完整性方面的广度有限。仅检查了临床试验机构的样本，无法完全捕捉数据质量和多中心研究行为的异质性。且 FDA 与申请人和 ORIENT-11的研究人员之前的监管互动有限（提示有合规因素风险？未可知）

• 最后，ORIENT-11 不能解决未满足的临床需求，也不能保证监管的灵活性：

       对于在亚洲比在美国更常见的疾病，例如肝细胞癌或鼻咽癌，且由于区域不同，患者人数较少，因此可能难以纳入到 MRCT，可能需要一定的监管灵活性（注意了，某公司鼻咽癌的BLA听起来很符合这情景了）。然而，非小细胞肺癌是美国和世界范围内常见肿瘤，该疾病的研究理应按照 ICH E17 指南中描述的MRCT进行。

       （至此，如何委婉、得体、高情商地拒绝别人，你学到了么？）

       最后再来看看申请人提供的会议背景材料（Briefing Document）：

       内容很多，共81页，主要分八部分，前面七部分是传统套路的对产品基本信息、临床开发历史、临床药理学和临床疗效安全性的数据介绍，重点来看看第八部分：

       对美国人群适用性的阐述：

• 申请人先从法规层面，列出美国接受外国数据用作支持上市申请的批准 

   

• 申请人搭建了一个其申请药物的临床数据对美国人群的适用性框架，包括：

       医疗实践相似性：申请人认为中美具有相似性

       PK/PD参数相似性：申请人认为在中国和美国人群进行的PK/PD参数是相似的，鉴于该单抗药物的线性 PK，受体占有率、疗效和安全性处于暴露-反应曲线的平台，以及疗效的大治疗窗，预计种族上的差异并不会真正影响临床疗效或安全性（先说PK/PD相似的，又说哪怕种族有差异，也不会真正影响临床疗效和安全性）

       有效性和安全性上的相似性：申请人认为在中国和美国人群的有效性和安全性也是相似的。有效性相似，结论主要基于一个meta分析结果进行推断，预测其药物可以在非亚洲人群中得到令人信服的 OS 和 PFS 风险比（真是基于预测就可以么？不太懂，也不敢问，但大为震撼）；此外，申请人还将其他几个进口单抗在中国进行的临床试验数据与ORIENT-11数据拉出来比了比，然后得出的结论是PFS 和 OS 益处非常相似（又不太懂，依然不敢问，但更为震撼）。安全性方面，申请人认为尽管美国患者的数据非常有限，依然被纳入进安全性分析中，结果并没有引发任何额外的安全性信号。然后meta分析再次登场，根据纳入该项meta分析的 8,278 名患者的数据，这些患者参加了 16 项随机对照试验，涉及 10 种不同的化学免疫疗法组合，分析结果显示了该药物的安全性与同类中的其他药物相当

• 最后，申请人从获益-风险分析的角度进行了全文总结。

       由于被meta分析的威力彻底惊到，不知道还能说点啥，直接上个图吧，大家感受一下

       好了，已有的这些会议资料已经看完写完，希望对理解和围观这个会议能有用。不知不觉已是清晨，必须去补个觉，算是提前倒时差了。